Proteinmönster avslöjar sjukdomar

Om tio år kanske det räcker att du lämnar ett blodprov för att din läkare ska kunna se om du har cancer och bedöma vilken behandling som är bäst för just dig. Det är den specifika sammansättningen av proteiner i blodet som avslöjar om du är sjuk eller inte.

Att analysera sammansättningen av proteiner med hjälp av masspektrometri * kan vara framtidens sjukdomsdiagnostik. Inom forskningsområdet proteomik* studerar forskarna kopplingen mellan proteiner och sjukdomar. Om tio år kanske det räcker att du lämnar ett blodprov för att din läkare ska kunna se om du har cancer och bedöma vilken behandling som är bäst för just dig. Det är den specifika sammansättningen av proteiner i blodet som avslöjar om du är sjuk eller inte.

Kunskap om gener räcker inte

Tills för tio år sedan fanns det en förhoppning att kartläggningen av det mänskliga genomet – alla våra gener – skulle leda till att vi bättre kunde förstå olika sjukdomsförlopp. Idag vet forskarna att det krävs mer detaljerad information – vi måste veta mer om de proteiner som våra gener ger upphov till. Men att kartlägga alla våra proteiner – vilket var det initiala målet för det nya forskningsområdet kallat proteomik – kommer att ta lång tid.

– Det är mycket som händer i cellen när information ska överföras från genernas kodning till ett protein, berättar Ákos Végvári forskare vid institutionen för elektrisk mätteknik vid Lunds universitet. Samma protein kan finnas i olika former och i olika koncentrationer i olika celler. Våra cirka 20 000 gener kan ge upphov till minst 500 000 proteiner.

Därför arbetar forskarna nu även med så kallad sjukdomsbaserad proteomik. Man utgår exempelvis från olika cancersjukdomar och försöker identifiera de gener och de olika proteinvarianter som skiljer mellan sjukt och friskt. Målet är att hitta diagnostiska biomarkörer som ska göra det möjligt att upptäcka sjukdomar tidigt och att snabbt skräddarsy behandlingen.

Hela proteinnätverk måste undersökas

Enkla biomarkörer har använts länge inom sjukvården berättar Johan Malm, professor i klinisk kemi vid Lunds universitet och överläkare vid Labmedicin Skåne. Ett blodprov med låga halter av hemoglobin och järn kan exempelvis avslöja att patienten lider av järnbristanemi.

– Men vi vill finna biomarkörer som säger att det är den här specifika sjukdomen och inte sjukdom a eller sjukdom b, och det går oftast inte idag, säger Johan Malm.

För några år sedan trodde forskarna att de lätt skulle kunna identifiera enskilda biomarkörer för olika sjukdomar, det vill säga ett protein skulle räcka för att diagnosticera en viss sjukdom.

– Men redan nu har synen förändrats – vi kan inte alltid kvantifiera bara ett protein. Ofta är det hela proteinnätverk som är inblandade och som också förändras genom sjukdomens olika faser, berättar Ákos Végvári. Nu försöker vi titta på hela proteomet, det vill säga, alla protein som finns i en viss celltyp vid en viss tidpunkt.

Med masspektrometri hittas sällsynta proteinsekvenser

En utmaning är att utveckla den mätmetod där man snabbt och säkert kan hitta och kvantifiera små mängder sjukdomsalstrande proteiner, direkt från exempelvis ett blodprov. Dagens mätmetoder som är baserade på immunkemisk metodik – exempelvis för att hitta prostatacancer – har ofta låg känslighet och kan bara användas för att påvisa en redan känd biomarkör. Forskarna utgår nu i stället från masspektrometrin, en metod som länge använts rutinmässigt över hela världen för att exempelvis mäta halter av läkemedel, droger eller steroidhormoner. De små molekylerna identifieras genom att mäta deras massa i en så kallad massanalysenhet

”Vi vill finna biomarkörer som säger att det är den här specifika sjukdomen.”

Med denna metod kan i princip tusentals proteiner analyseras samtidigt. Men ett blodprov består av en blandning av både små enkla och mer komplicerade molekyler. Vissa molekyler finns alltid i mycket höga halter medan andra, sjukdomsalstrande proteiner, kan förekomma endast i mycket låga halter och därmed vara svåra att hitta.

Forskarna börjar nu närma sig ett sätt att rikta in mätningarna på just dessa små koncentrationer. Proteiner är uppbyggda av bara 20 olika aminossyror, men nästan alla protein är sammansatta så att någon sekvens är unik. Det är denna sekvens som forskarna använder för att identifiera och kvantifiera proteinet. Genom att använda tre massanalysenheter efter varandra i masspektrometrin kan forskarna nu filtrera fram även sällsynt förekommande proteinsekvenser.

Rutin på sjukhusen förhoppningsvis inom tio år

Innan metoden kan användas rutinmässigt för att diagnostisera sjukdomar återstår mycket arbete.

– När vi börjar använda en ny mätmetod måste vi vara väldigt noga så att vi inte mäter fel, så att vi inte mäter något annat utöver de proteinsekvenser vi är ute efter, betonar Ákos Végvári.

Därför tar det något år innan det är dags att inleda forskningen med att på allvar börja leta efter nya biomarkörer i hundratals biologiska prov. En utmaning är att hitta det som man har någon praktisk nytta av bland den stora mängd information som analyserna ger.

– Vi kommer jämföra personer som har en viss sjukdom med friska personer och ser om det är något som skiljer i deras proteinmönster, berättar Jonas Malm. Har de sjuka extra mycket eller extra lite av något eller några protein eller har de en molekyl som överhuvudtaget inte finns hos den friska individen?

Johan Malm och Ákos Végvári hoppas att rutinmässiga analyser efter ett flertal biomarkörer och proteinmönster ska kunna genomföras på våra sjukhus inom 10 år. Med mer kunskap om sambanden mellan proteiner och sjukdomar, och med större precision i analyserna, är målet att snabbt kunna skräddarsy behandlingen för den enskilde patienten.

Text: Pia Romare

Publicerad: 2014

Fakta

Gener

I generna finns inkodat all den information som behövs för att vi ska fungera. En gen är ett speciellt avsnitt av de två långa, identiska, DNA-kedjor som bygger upp våra arvsanlag, kromosomerna. Sammanlagt har vi människor 23 kromosompar som tillsammans innehåller cirka 20 300 gener. Det mänskliga genomet blev kartlagt inom det så kallade HUGO-projektet (Human Genome Organization).

Genen ger information om hur ett protein ska byggas upp. Ibland sker mutationer – bestående förändringar – i genmaterialet eller när informationen ska överföras med hjälp av RNA.

Proteiner

Proteinerna utgör kroppens byggstenar och styr livsprocesserna. Till skillnad från DNA-molekylen som är en oförgrenad struktur uppbyggd av endast fyra grundkomponenter så är proteiner komplicerade strukturer som ofta består av flera, ibland grenade, kedjor. Proteiner är uppbyggda av 20 olika aminosyror, vilka kan sättas samman i ett otal varianter. Mutationer påverkar hur proteinet ser ut och fungerar.

Cellernas funktion

Cellernas funktion är kopplad till proteiner, och inte till gener. Gentester ger därför, enligt forskarna, endast en statisk bild av vilka genvarianter och mutationer som finns. De ger inte tillräckligt bra information om hur det fungerar i våra celler. Det är svårt att hitta tydliga samband mellan gener och folksjukdomar som exempelvis högt blodtryck, prostatacancer, hjärtinfarkt och diabetes. För drygt tio år sedan startades därför HUPO-projektet (Human Proteome Organization) med målet att – kromosom för kromosom – kartlägga alla proteiner i kroppen.

Ordförklaringar

biomarkör – kan vara ett protein som korrelerar med risken för en sjukdom eller med sjukdomens mottaglighet för en viss behandling

genom – alla gener som finns i vår arvsmassa

immunkemi – olika tekniker som utnyttjar reaktioner mellan antikropp och antigen.

masspektrometri – masspektroskopi, MS, metod för bestämning av enskilda positiva eller negativa joners massor med masspektrometer. Om joner med olika massor förekommer, registrerar detektorn ett masspektrum med en signal för varje jonslag med en intensitet som är proportionell mot jonslagets relativa förekomst.

proteom – alla protein som finns i en viss celltyp vid en viss tidpunkt

proteomik – analysera, identifiera och utveckla specifika kvantifieringsmetoder för alla proteiner

steroidhormoner – hormoner som bildas från kolesterol, tillhör substansgruppen steroider och har totalt 18 till 21 kolatomer. Steroidhormoner bildas i binjurebarken, äggstockarna och testiklarna. Ett exempel är östrogen.